2016年夏天，世界名帅瓜迪奥拉正式出任曼城队主教练，阿圭罗也在瓜帅手下迎来职业生涯新的篇章。整个16到17赛季，阿圭罗为曼城在各项赛事中出场45次，攻入33球，另有7个助攻，个人帮助曼城取得英超联赛的15连胜，创造了英超的新纪录。不过当赛季曼城在英超联赛取得23场胜利、9场平局和6场失利的成绩，共计78分，排名第3名，落后于切尔西和热刺。值得一提的是，虽然当赛季的阿奎罗还是那么高效，但是在战术方面阿奎罗并不是那么契合瓜帅，甚至和瓜迪奥拉一度关系紧张。阿圭罗说道，一开始我们的关系非常好，但是压力让我发疯了，当时我认为他不喜欢我，今天我想起来我必须尊重他，后来我意识到这一点，我开始又和他相处的很好。
新赛季开赛，逐渐适应瓜帅战术的阿圭罗再度开始大杀四方，在英超第四轮主场迎战利物浦的比赛中，阿圭罗完成一传一射，以124粒英超进球成为英超非欧球员射手王。在之后的欧冠小组赛第四轮客战那不勒斯，阿圭罗打进曼城生涯第178粒进球，成为曼城队史射手王。整个17到18赛季，阿圭罗代表曼城在各项赛事中出场39次，攻入30粒进球并贡献7个助攻，帮助球队夺得英超冠军和英联杯冠军，个人入选英超最佳阵容。虽然阿圭罗与瓜迪奥拉走过了一段两年的磨合期，他们终于可以卯足干劲走得更远。新赛季一开赛，阿圭罗便再在社区盾杯独中两元，帮助球队以2比0击败切尔西夺得冠军。在之后的英超第26轮比赛，阿圭罗再度上演帽子戏法，帮助球队在主场再度以6比0血洗切尔西，个人也以159粒英超联赛进球成为曼城队史联赛射手王。
整个18到19赛季，阿圭罗代表曼城在各项赛事中出场46次，攻入32粒进球，并贡献10个助攻。倘若不是最后阶段的伤病困扰，他完全有机会打破自己此前创造的单赛季打进33个进球的队史记录。不过他还是帮助球队夺得社区盾杯、英联杯、英超古董杯四项赛事的冠军，个人再度入选英超最佳阵容。简而言之，当时的阿圭罗已经打出自己职业生涯的最巅峰状态，此时的他不仅跑动勤奋，传球极具创造力，射门得分更为犀利。某种程度上说，虽说当时的曼城过去几个赛季一直在转会市场中尝试挖掘最优秀的接班人选，但蓝月亮却根本找不到一个能做的比阿圭罗更为出色的射手。但在新赛季开赛之后，阿圭罗频频遭遇伤病，随着完成英超生涯最后一次帽子戏法，个人以12个帽子戏法成为在英超完成帽子戏法最多的球员，同时以177球超越阿森纳传奇前锋亨利，成为在英超斩获进球最多的外援。曼城官方也终于在2021年3月宣布阿圭罗赛季结束后离队，效力球队10个赛季，阿圭罗共为曼城出战390场比赛，打入260粒进球，是曼城队史第一射手。同时阿圭罗亦是英超历史进球效率的记录保持者、英超历史帽子戏法次数的记录保持者，以及英超历史外援进球数量的记录保持者。
7年蓝衣生涯，阿圭罗随队夺得5个英超冠军、1个足总杯冠军、6个英联杯冠军和3个社区盾杯冠军，而他的下一站将追随只有梅西的脚步。不过，上天似乎给他开了一次大大的玩笑，不幸的事情一件接一件。
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